談「馬兜鈴酸腎病變」之腎衰竭

中藥是安全的嗎？                    

尿毒症的盛行率與發生率

•國內需洗腎末期腎病患者達五萬人。

•國人尿毒症盛行率為每百萬人口一千四百人，全球僅次於日本，因尿毒症死亡人數也僅次於美國。

•台灣末期腎病的盛行率與發生率幾乎高居世界之冠，超過很多歐洲國家兩倍以上。

•每年新增個案多達六千人，平均每年增加12-15%的病人。

什麼是『中草藥腎病』？什麼是『馬兜鈴酸腎病』？

『中草藥腎病』等同『馬兜鈴酸腎病-AAN』

中藥是安全的嗎？

•早期的尿毒症八成是慢性腎小球腎炎，更令人驚訝的是有10-20%的尿毒症是因服用中草藥造成的間質性腎炎。到今天約只有1/3半的尿毒症病人是源於慢性腎小球腎炎，有1/3是糖尿病人。

•沒有講、沒有寫，經自由心証就表示中草藥沒有副作用。

•其實藥即是毒，所有藥品都有副作用；其藥性與毒性，與藥物使用的劑量及期間有關。

什麼是『中草藥腎病』？

•中草藥災難性藥害的起因 1990年5月至1992年5月年輕婦女服用含有中草藥成分的減肥藥後，發生快速進行性纖維化間質腎炎的病例。

•首先在1993年被提出，比 利時的 醫師報導，發現一家減肥診所誤將含有馬兜玲酸 ( 一种己知的腎毒素 )的中藥廣防己 ( Aristolochia fanchi )代替了原藥方中無毒的粉防已 ( Stephamia tetrandra ) 使用，結果先後造成 100 多例所謂“中草藥腎病”( Chinese herbs nephropathy，CHN )。

•該國的所有病例 (105 例 )都發生在誤用中草藥的同一家診所。

•其典型的臨床表徵包括不明原因的腎衰竭，血壓正常或稍偏高，相對於腎功能不全之程度，貧血較嚴重，無或輕微蛋白尿，無顯著尿液沈渣。

•雖然停藥，腎功能仍快速惡化。

馬兜鈴酸

•至少含有六種構造不同的化學物質，其中以Aristolochic acid I, (AAI)和 Aristolochic acid II, (AAII)最為重要。

•早期的動物實驗顯示馬兜鈴酸顯著的增強吞噬細胞的吞噬功能，提高動物抗菌能力和免疫功能也有抗癌作用，用於治療各種感染症，皮膚病，提升腫瘤病人的免疫力，和腫瘤病人化學治療後的白血球減少。

•曾用來治蛇咬傷、關節炎、痛風。      

•但在人體施行臨床試驗，不見上述療效。

為何減肥藥及治酸痛的中草藥內，常含馬兜鈴酸呢？

•由中草藥藥理學來看，馬兜鈴酸的效用包括利尿、減肥、保養補身、降火、保肝、腎病、風濕病、關節酸痛、心臟病、皮膚病、降血脂、清肺、氣喘痰多、感冒、失聲、腸胃病、性病、膀胱炎、婦科疾病等，在中藥界使用相當廣泛。

•含 馬兜鈴酸的中草藥不少，已知馬兜鈴科馬兜鈴屬的中藥材如：關木通、廣防已、青木香、天仙藤、朱砂蓮、尋骨風、青香藤、南木香、通城虎、假大薯、淮通、管南 香、鼻血雷、白金古欖等，以及馬兜鈴科細辛屬的中藥材如：細辛、黃細辛、花臉細辛、召葉細辛、杜衡、金耳環等，都含馬兜鈴酸。

•中藥方劑「龍膽瀉肝湯」所用的木通，有時採用關木通，因此在大陸曾造成多人腎衰竭的事件。

•這帖保肝利濕的方劑在國內的使用也很普通。

•有中醫師因長期服用GMP藥廠的合法科學中藥「龍膽瀉肝湯」而導致腎衰竭須終生洗腎。

•長庚醫院中醫分院：龍膽瀉肝湯的效用是「瀉肝膽實欠，除下焦濕熱」，包括急性肝炎、膽炎、結膜炎、腎盂炎、子宮內膜炎等都是適應症。

中草藥腎病

•其實一種中草藥而有不同藥名；或同藥名卻有數種不同中草藥，常發生張冠李戴的事情。藥名混亂造成誤食。

•因”廣防己”含馬兜鈴酸，具細胞毒性造成腎間質細胞缺血及纖維化，可引起急性腎衰竭或慢性腎衰竭，其致病機轉與服下的馬兜鈴酸劑量及服藥期間，有密切關聯。 

國際上對含中藥的管理

•波蘭、日本、中國等國家報道木通中毒致腎損害提出的所謂中草藥腎病 ( Chinese herbs nephropathy )。

•1999年8月，英國首次報導2例用關木通替代了川木通所致的特異性腎病。

•1999年英國兩例因治療濕疹而服用關木通草藥者發生中草藥腎病。

•1999年7月英國也禁售。

•隨後加拿大、澳大利亞和德國也相繼禁售。

•2000年7月美國FDA禁止馬兜鈴屬草藥進口，並收回市場上含該類成分中成藥，實施對進口藥材及其製劑是否含有馬兜鈴酸成分的檢查。

•美國的禁令像一道骨牌，旋即法國，西班牙，埃及等十多個國家紛紛做出相應禁令。

1964年中國吳松寒醫師在”江蘇中醫雜誌”發表2例木通所致急姓腎衰竭報告

•應用大劑量木通能使腎衰竭而死中毒死亡病例：

•男35歲，因扭傷腰痛，自購木通二兩二錢，煎湯頓服，服藥后腰痛加劇，尿量逐漸減少，眼眨發脹，頭暈、頭痛，厭食、嘔吐，神疲，繼而出現無尿，大便溏黑。煩躁，上下肢有不規則抽搐，神志時清時糊。

•經十天搶救無效腎功能衰意而死亡。(摘于洪用森等<<應用大劑量木通能使腎功能衰竭而死>>浙江中醫雜誌 )。

•木通中毒性腎損害患者還常有迅速發生的貧血。文獻16例測血色素，中、重度貧血8例(50%)。本組例2、例1分別呈中、重度貧血。此外，本病患者血壓多正常或輕度升高。

•木通中毒的毒理成份尚不明確。文獻報道的病例多數未注明木通類別，而國內民間流行的多爲關木通。

•已知關木通含馬兜鈴酸A、B、D。

•其中馬兜鈴酸A對離體兔腎血管有一定收縮作用。這是否可用來解釋本病比較突出的腎小管功能障礙值得研究，因爲腎血流分佈的特點決定了腎小管間質較易遭受缺血性損傷。

馬兜鈴酸腎病（ AAN ）

•含AA的中藥很多，包括關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風、朱砂蓮等10餘種。

•大陸已知病例中，急性AAN主要是服大劑量關木通煎劑引起，而慢性AAN及腎小管功能障礙型AAN則主要由服含關木通、廣防己或青木香的中成藥致成，其中最主要的中成藥是龍膽瀉肝丸，可能與其應用廣泛相關。

臨床表現
1. 急性馬兜鈴酸腎病 : •急性AAN常在短期（甚至一次）大量服用含AA中藥後發生。

•臨床表現主要為少尿或非少尿性ARF, 可伴腎性糖尿。

•還常有腎外表現，如消化道症狀噁心、嘔吐，血液系統表現貧血、血小板減少，肝功能損害及神經系統異常（視聽力障礙、震顫）等。

2. 慢性馬兜鈴酸腎病

•患者多在持續或間斷小量服用含AA藥物後出現症狀，主要為慢性腎小管-間質腎病表現。

•尿化驗呈腎性糖尿及輕度蛋白尿，低比重及低滲透壓尿，腎功能呈進行性損害，但進展速度不一。

•部分患者進展快，半至1年進入終末腎衰竭，部分患者隱襲進展，10餘年才達尿毒癥。常伴貧血（貧血出現較早）及輕、中度高血壓。超音波常發現腎臟縮小，且雙腎大小可不對稱（長徑相差1cm以上）。

3．腎小管功能障礙型

•患者常於間斷小量服含AA藥物後數月出現症狀，主要表現為腎小管酸中毒和（或）Fanconi綜合症(糖尿、胺基酸尿)，同時伴腎小管濃縮功能障礙，而血清肌酐及尿素氮基本正常。

馬兜鈴酸腎病

•上面三型AAN的表現可有一定重疊，如少數急性或慢性AAN病人能伴隨出現腎小管酸中毒。

•另外，此三型AAN間也存在一定轉換，最常見者為重症急性AAN向慢性轉換，或腎小管功能障礙型AAN病人半年後轉換成慢性AAN。 

 治療

•對AAN目前尚無成熟治療方法。

•比 利時 醫師Vanherweghem等曾用類固醇治療慢性AAN。故證實類固醇在延緩慢性AAN進展上有效。這是很有前瞻性對照研究。 Vanherweghem JL. et al., AJKD 1996;27:209-15

•類固醇治療的適應證及具體用藥方案（始量多少、如何減量、維持多久）目前尚無定論，仍需摸索。

預後

•1981年德國學著發現馬兜鈴酸能引起基因突變。

•自1982-1988年間Mengs及其同事相繼發表論文，證明在鼠類具有強烈致癌作用，只要連續使用三週至三個月，就會產生胃癌，以後陸續有引起淋巴癌和肺癌的報告發表。

•在慢性馬兜鈴酸腎病換者，中草藥腎病變病人洗腎後，觀察一段時間，發現約八成病人確實數年後併發癌症，以泌尿系統移行性細胞癌(膀胱移行上皮細胞癌及腎盂癌)居多。

•慢性AAN患者若出現明顯的血尿，即應高度懷疑泌尿系癌症，而須進一步檢查。

衛生署公告: 我國衛生署及毒藥物醫學界於民國92年11月初疾呼禁用含馬兜鈴酸中藥，並註銷50張中藥証，彼時人心惶惶確實引起民眾一陣恐慌。 

衛生署中藥委員會:

•行政院衛生署中藥委員會召開記者會時，展示含馬兜鈴酸的關木通及未含馬兜鈴酸的川木通供民眾辨識。

•但連GMP藥廠，健保給付的合法中藥，製作過程都發生差錯，國人服中草藥時須戒之慎之 。

已經在洗腎了，吃中草藥沒關係吧？

•尿毒症病人說: 我服的這些中草藥又不是治腎臟的。

•其實中草藥內的電解質如鉀離子及污染的重金屬，常造成病人身體的不適及死亡。

•鉀離子是存在於植物根莖葉中的一種成分，只要是濃縮的中草藥，鉀離子的含量都很高。

•鉀離子具強烈的心臟毒性及肌肉麻痺作用，尿毒症病人，無法將鉀離子由尿中排泄，故堆積在體內，血液中鉀離子濃度超過7meg/L時，就可能引起心臟麻痺死亡，故尿毒症患者服中草藥未蒙其利先受其害。

行醫經驗之所見(一)

•一位貴婦年約五十歲因健康檢查發現Cr 5.6，自認是一位美食專家從不亂吃東西。也否認近幾個月以來曾吃止痛藥或中草藥

•經醫師仔細問診下該名女病患有長期喝能量水(礦泉水)之習慣。

•經腎臟切片證實為慢性間質性腎炎。高度懷疑與中草藥腎病或是馬兜鈴酸腎病有關。

行醫經驗之所見(二)

•一位少女年約十七歲因健康檢查發現為Cr 2.6及貧血。

•經醫師仔細問診下，該名女病患有長期服用豐乳丸之習性， 由媽媽提供的。

•經腎臟切片證實為慢性間質性腎炎，高度懷疑與中草藥腎病或是馬兜鈴酸腎病有關。

行醫經驗之所見(三)

•一位年約三十歲未婚女性，近日因頭暈、噁心到院檢查，發現Cr 4.6，有貧血。

•經醫師仔細問診下，該名女病患曾喝過由母親旅遊從某農莊泡製之鹿茸酒(但是該母親有喝卻沒事）。

•經腎臟切片證實為慢性間質性腎炎。高度懷疑與中草藥腎病或是馬兜鈴酸腎病有關。

結論

•含馬兜鈴酸 (aristolochic acid, AA)的中草藥可引起腎損害。

•急性腎衰竭（ARF）病例是大陸吳松寒1964年最先報導，由服大劑量木通煎劑引起。

•慢性進行性腎衰竭病例卻為比利時學者Vanherweghem 等1993年最早報告，是服含廣防己的減肥藥造成。

•國外常將此病稱為“中草藥腎病”，該命名顯然不妥，國內學者建議將其稱為“馬兜鈴酸腎病”　(aristolochic acid nephropathy，AAN)。  

•接觸含馬兜鈴酸類之中草藥的人，可以出現各種輕、中、重度或無腎病變之結果(量? 個人體質?)。

•服用中草藥多久才會引發中草藥腎病，並不能確定(數周、數月或數年都有可能；甚至只服過幾帖藥也有可能)。

•即使經合格中醫師處方或合法科學中藥，仍非絕對安全無害的。(常因中草藥發生誤認而張冠李戴或製作過程發生差錯)

•不要抱著有病治病、無病強身之錯誤進補觀念，而造成自己的遺憾。